影響醫療器械臨床試驗成功的因素有哪些？

醫療器械臨床試驗從開始到結束的過程中，有很多地方會出現問題。一個產品能否順利地完成所有的試驗，并且得到可以被審評中心所接受的數據，就取決于每一個環節都要做好。把歷年的注冊申報中被發補、被退審、被要求補充或重做的案例拆開來分析，失敗的原因都集中到方案的設計、研究中心的選擇、招募和依從性的確定、數據的質量和監督以及法規的合規這四個方面上。這四個部分并不是獨立存在的，方案的設計就決定了后面招募的難易程度，研究中心的能力決定了數據的質量上限，合規貫穿于整個過程之中。在各個板塊中容易踩到的坑提前看清楚，比試驗啟動后到處救火要實在得多。

在方案設計階段出現的問題最難以彌補

很多試驗出現的問題并不是在執行過程中沒有做好，而是方案本身就有缺陷。入選排除標準寫的要么太寬了數據噪音很大，終點指標分不清是產品作用還是其他因素干擾；太小了沒有足夠的人員來參加試驗，而且試驗的時間也會延長。對照方式選擇錯誤也很難受，應該用隨機對照的方法走單組目標值，在審評的時候直接被要求補充對照數據，相當于整個試驗白做了。主要終點指標定義不明確，例如提到提高患者的生活質量但是沒有給出具體的量表以及評分標準，在進行統計的時候才發現在兩組之間存在的差異無法用數量來衡量比較。

樣本量的估計也經常受到質疑。有些企業在預算的基礎上反向計算出樣本量為30個就上報30個，統計老師一看檢驗效能只有不到60%，退回重新做。有的則是直接照搬同類產品的舊方案樣本量，沒有考慮到自己的產品的預期效應量較小、脫落率較高，做到一半就會發現不夠，要么追加中心要么重新做。在方案設計階段多花兩個月請統計專家把關，要比執行到一半推翻重來要成本低很多。

另外容易被忽視的一個問題是隨訪的時間安排。一些植入類器械療效評價需要很長的隨訪期才能觀察到遠期并發癥或者失效模式，在方案中只設置了三個月的隨訪時間，在審查的時候會被要求延長至十二個月甚至更多。這并不是簡單的發補就可以解決的問題，而是需要對整個批次的受試者進行重新隨訪，從而增加了大量的時間和人力成本。

研究中心或者研究者的選取錯誤，之后的問題就會接踵而至

選擇中心的時候，并不是只有名氣大的醫院可以考慮。一些頂級三甲醫院患者的數量很大，但是研究者根本沒有時間去處理這些試驗，CRC去了也找不到人簽字，SAE報告拖了一個星期才上報。但是有些地市級醫院的研究者很合作，患者的依從性也很好，因此數據的質量會比較高。選擇中心的核心并不是牌子亮不亮，而是主要的研究者有沒有時間、有沒有意愿、團隊里有沒有專職CRC、機構辦對臨床試驗的SOP熟不熟。

研究者臨床經驗也會直接影響到試驗的成功與否。有些外科器械需要操作者達到一定的手術量才可入組，而中心卻派了一個剛剛完成規培的新手來操作，結果手術時間過長、并發癥也多發，在數據中出現了異常值。申辦方在開始之前不進行研究者的資質審核以及能力評估，在執行過程中出現的問題再更換人員，時間、合規的風險都無法承受。

多中心試驗又增加了協調上的問題。各個中心的操作不一樣、評價的標準也不一樣，在同一個終點指標上，在不同的中心得到的結果差別很大，統計的時候組間的異質性太大無法進行合并分析。這就需要在開始之前就進行一次研究者的培訓，把操作細節和評價標準對齊起來，并不是發個方案PDF就算完成了培訓。

招募以及依從性這兩個方面會拖后腿

方案設計得再好，也招不來人來試，就推不動了。很多試驗在開始之前沒有做可行性研究，想當然地認為某種疾病比較常見就去報名了，而忽視了競爭試驗分流、患者地理位置分散、隨訪頻率過高等實際存在的問題。有些試驗要求患者每隔兩周就來一次隨訪，但是患者居住在外地，跑了幾次之后就不來了了，脫落率上升，統計效力受到影響。

依從性差的原因之一就是受試者對于試驗的理解不足。知情同意走過場，簽了字患者也不知道自己需要配合些什么，該吃藥不吃、該記錄不記、該隨訪不來。這并不是患者的錯誤，而是溝通不到位造成的。在招募階段要將試驗流程說清楚，把隨訪負擔如實告知，把交通補貼和誤工補償落實到位，這樣可以降低脫落率。

另外一個深層次的原因就是患者的信任度。如果有對照分組的話，病人會擔心自己被分到了對照組里，不能得到新的治療方法，所以不愿意參加試驗。此時研究者要花費時間來說明對照設計在科學研究中所必需的重要性，并且要保證對照組患者的權益，在確認無效的情況下可以轉到試驗組中去。信任能否建立起來，就決定了招聘的速度能不能提高。

數據質量、監查決定的結果能否過關

做完實驗并不意味著可以使用數據了。源數據記錄不全、CRF填寫與病歷不符、實驗室檢查報告缺失、SAE沒有按照規定的時間上報等問題，在注冊核查的時候很容易被發現。有些中心SDV的比例不足，監查員一個月只來一次，在發現問題之后已經錯過了修正的時間窗口。有些EDC系統的權限管理很亂，錄入人員和審核人員是一樣的，這樣就使得數據的完整性和準確性受到了質疑。

監查的頻次、方式要與試驗的風險相適應。高風險植入類醫療器械要進行更加密切的監控，并且對源數據進行更為嚴格的驗證，而低風險體外診斷試劑則可以適當放寬要求。監查計劃不可以套模板，要根據產品的風險等級來定制，否則要么浪費金錢，要么忽略風險。

數據清理的時間也很重要。有些申辦方在數據庫鎖定之前就集中進行數據清理工作，結果發現大量的質疑需要回溯原始病歷，研究者已經忘記了當時的具體情況，查詢的結果模棱兩可。比較好的方式就是滾動清理，在數據錄入之后兩周之內完成第一次質疑解決工作，不要積攢到最后。

合規是底線

臨床試驗是用人的身體來做的一種受到嚴格控制的行為。倫理委員會沒有批準就開始進行入組、方案變更沒有走修正案就直接執行、SAE瞞報漏報等等，并不是技術問題而是一起違規事故，輕則試驗暫停重則企業受到處罰、主要研究者也被取消了資質。一些企業認為倫理批件之后再補就可以，但是在核查的時候被發現啟動日期早于倫理批準日期，整個中心的數據全部作廢。

人類遺傳資源審批也常常被人忽視。涉及到基因檢測、生物樣本出境的試驗，沒有得到人遺辦批件就開始采集樣本，一旦被查項目直接叫停，相關樣本銷毀，申報時間線全部推倒重來。合規問題沒有灰色地帶，只有做與不做之分。

醫療器械臨床試驗的成功離不開方案設計扎實、中心選擇準確、招募跟進及時、數據管理嚴格、合規不出現問題。這五個板塊中任何一個出現問題都會影響到整個大局。企業在進行試驗之前要將這五條逐條過一遍，把可以預見的風險提前堵上。在方案階段多請一個統計專家，在執行階段少一次發補；在開始之前多去一個中心實地考察一下，執行過程中少一些數據的問題；在招募的時候多花半個小時和患者解釋清楚，后面的脫落就會少了。臨床試驗并不是靠某一個環節超常發揮就可以取得成功的，而是一切環節都不能出現紕漏。