一文了解高能量激光治療儀的醫療器械注冊辦理流程和步驟

引言：高能量激光治療儀（強激光，例如CO?激光、Nd:YAG、半導體脫毛/嫩膚、Ho:YAG泌尿激光等等）按照第三類進行管理。分類編碼為09-03-01（皮膚科整形科）或者01-02-01（手術室外科），適用《激光治療設備同品種臨床評價注冊審查指導原則》（2023年第28號）以及2026年版《半導體激光脫毛機注冊技術指導原則》按照GB 9706.222-2022（自2024年5月1日起施行，并代替原來的GB 9706.20-2000）的規定，臨床走同品種路徑（皮秒除外）。

首先確定分類、命名以及注冊單元

高能量激光治療儀是指用強激光和人體組織發生選擇性的光熱作用來達到外科、整形、治療、診斷的目的的激光設備，包括CO?激光手術設備、Nd:YAG激光、半導體激光脫毛/嫩膚等。Ho：YAG泌尿激光、染料激光、準分子激光等等。根據《醫療器械分類目錄》，屬于第三類管理范疇，并且按照分類編碼分為兩種情況：

? 09-03-01：用于皮膚科、整形科的激光治療設備；

? 01-02-01：指用于手術室進行外科手術的激光手術設備。

管理類別為三類表示的是國家藥監局注冊、技術審評更加嚴格的部分需要進行臨床試驗，在立項階段申請人就要按照三類的標準來準備研發和驗證工作，不能按照二類的要求組建團隊。

命名方式為“核心詞+特征詞”，例如鈥（Ho:YAG）激光治療機、銩（Tm:YAG）激光治療機、摻銩光纖激光治療機、半導體激光治療機、Nd:YAG倍頻激光治療機、二氧化碳激光治療機等等；在構成醫用電氣系統的時候可以加上“系統”這個特征詞。

注冊單元按照硬條件來劃分：

? 不同的激光器類型或者波長要分開單元：鈥（Ho:YAG）和銩（Tm:YAG）的工作物質不同、波長不同，不能合并；Nd：YAG倍頻532nm和1064nm分別照射；

? 預期用途不同分單元：用于皮膚脫毛、祛色素、祛紋身、減輕皺紋、瘢痕治療、淺表血管疾病等適應癥不同，分單元申報；

? 臨床術式不同分單元：同一主機配不同治療手具用于不同科室（皮膚科、外科、泌尿科），以“一個主機+一個治療手具”為單元；

? 同一設備多波長但是臨床用途一致、輸出特性可以覆蓋，在同一個單元里，但是每個波長都要單獨論證并比較。

技術要求和注冊檢驗

按照GB 9706.1-2020通用安全+GB 9706.222-2022專用安全+產品專用行標的三塊寫，這是高能量激光注冊檢驗最容易出問題的地方。

激光輸出性能要寫清楚：波長（中心波長和允許偏差）、連續/脈沖輸出方式以及對應的參數（連續輸出寫功率/功率密度、單脈沖寫脈沖能量/脈沖寬度/峰值功率）脈沖重復寫重復頻率/平均功率）、光束直徑或光斑直徑、光束發散角、脈沖串結構（如果適用的話，子脈沖的數量和持續時間））、脈沖寬度、重復頻率、輸出波形圖、最大輸出限制和調節范圍。多波長設備中每一個波長都要單獨列出它的參數。

按照GB 9706.222-2022標準來評定安全性，其中重點包括五個方面：

? 激光輻射的安全性按照GB 7247.1來確定激光等級（高能量激光大多是3B/4類），明確標注出眼危害距離NOHD、各個激光窗口的標識以及防護裝置開啟之后會自動切斷輸出；

? 安全聯鎖和急停：當防護窗被打開、鑰匙開關被取下或者光束路徑受到阻礙的時候，立刻切斷激光輸出，急停響應時間小于等于0.5秒；

? 激光輻射泄漏：非治療區雜散光泄漏限值、外殼漏光、冷卻水和煙霧安全（排煙/過濾）；

? 冷卻系統的安全性：當水冷或者風冷出現故障的時候，要保證溫度保護、過熱保護以及防止干燒的功能；

? 電氣安全方面：使用部分類型的電氣設備（大多數治療激光按照1C類或者3B/4類來處理），漏電流、絕緣、接地（<0.1Ω）、單一故障試驗。

按照YY 9706.102的規定對治療手具接觸和非接觸、定點照射和移動掃描分別進行測量；環境試驗按照GB/T 14710執行。

檢驗送有CMA/藥監認可機構，樣機鎖定全部硬件和軟件版本。高能量激光高頻問題就是：只寫功率不寫脈沖寬度和波形圖（不同脈沖寬度熱損傷不同）、只檢測中心點不測光斑均勻性、NOHD數據缺失、冷卻失效保護不驗證等）。聯鎖響應時間大于等于0.5秒。在技術要求階段沒有設置全面，檢驗必然要返工。

風險控制、光輻射和組織損傷

按照GB/T 42062進行風險控制，對于高能量激光要重點描述：

? 激光直視造成的眼部傷害：對應1C/3B/4類標記、瞄準光獨立定級、防護窗聯鎖；

? 組織熱損傷：對應功率密度上限、脈沖寬度選擇、冷卻同步、能量密度和組織熱損傷量效曲線；

? 冷卻水泄漏或者燙傷：對應的是水位檢測和超溫切斷；

? 輸出誤觸發/參數錯設：對應參數防篡改、操作權限分級（高功率需要鑰匙解鎖）、故障自診斷；

? 電磁輻射：對應YY 9706.102抗擾試驗。

組織損傷量效關系是臨床前研究的主要內容。不同的靶色基（黑色素、血紅蛋白、水、外源性色素）對應不同的適應癥，軟件劑量計算或者溫度反饋如果和同品種有差異的話，必須要提交軟件驗證確認文檔。

生物相容按照GB/T 16886.1來對接觸人體部位（導光臂、光纖端面、治療手具）的細胞毒性、致敏、刺激/皮內反應進行評價；對反復消毒或者滅菌耐受的產品進行消毒之后再做生物相容性復測以及材料的老化評估。

量效關系和非臨床研究

高能量激光注冊的非臨床驗證強度明顯大于弱激光。在不同的能量檔位下建立能量密度和組織熱損傷之間的量效關系曲線，這是審評發補的高頻點：

? 色素性病變（雀斑、太田痣等）：豚鼠/小香豬模型來驗證不同能量下色素清除的效果以及周圍組織的損傷情況；

? 血管性疾?。r紅斑痣等）：用雞冠/兔耳模型來驗證不同能量下血管閉合的效果以及周圍熱損傷的情況；

? 脫毛：小豬模型進行毛發生長抑制和周圍組織反應的研究；

? 瘢痕治療：用動物模型來驗證微熱損傷區(MTZ)的參數以及瘢痕改善的效果；

? 外科切割：用模擬組織材料來驗證切割邊緣的精度以及熱損傷區域。

動物實驗要按照最小、常規和最大治療性能參數來分別進行驗證。如果差異不能用非臨床數據來證明的話，審查部門就會直接要求進行臨床試驗。涉及到點陣技術的，在技術要求中要對MTZ直徑、深度和占比進行說明，并用組織病理學切片的數據來證明它和同品種一樣。

臨床評價：走同品種比對路徑

高能量激光適用于2023年第28號《激光治療設備同品種臨床評價注冊審查指導原則》中所規定的范圍，但是皮秒激光除外（皮秒必須進行臨床試驗）。同品種選擇按照"一個主機+一個治療手具"的標準進行。

對比維度：

? 適用范圍：脫毛、色素增加性皮膚病、皮膚血管性疾病、瘢痕治療、皺紋減輕，逐項對比，適用部位不同分別評價；

? 適用人群：根據Fitzpatrick皮膚類型分類，中國人的皮膚類型大多屬于III-V型，在報告中要體現出這一點；

? 技術特征：波長（多波長需要每個波長都去同一個品種里對比）、激光器類型（連續型和脈沖型不建議互相比較，調Q納秒級和自由振蕩長脈沖不互相比較）、輸出方式、光束直徑、脈沖特性；

? 作用機理：靶色基（黑色素、血紅蛋白、水、文身色素）以及作用機理（選擇性光熱、擴展選擇性光熱、局灶性光熱、熱變性和組織凝固）。

? 性能參數：不同的輸出方式要進行比較，點陣技術必須使用同一種技術（微透鏡和多孔光篩不能互相比較）。

? 禁忌證、警告和預防措施。

差異驗證是最難的地方。如果申報產品的能量密度大于同類產品的話，則需要提交量效關系和安全性的數據（離體組織或者動物實驗）。如果涉及到軟件的核心算法（劑量計算、溫度反饋）不同的話，需要提交軟件驗證確認文檔。臨床數據可以來源于同品種企業的授權臨床試驗數據、臨床文獻以及上市后的不良事件數據，并按照適用證以圖表的形式提取出關鍵要素。

申報資料與提交

按照121號公告第六章的要求做好準備：

1. 監管信息：申請表、產品清單、營業執照、生產許可證或者委托的質量保證協議、符合性聲明；

2. 綜述：命名依據、分類編碼（09-03-01或01-02-01）、結構原理、波長和激光器類型、預期用途、禁忌、研發歷程、與其他同類產品比較的概述；

3. 非臨床：風險控制、安全性基本原則清單、技術要求和檢驗報告、GB 9706.1+9706.222安規、GB 7247.1激光分級、YY 9706.102 EMC、YY/T 0664軟件、網絡安全（如果聯網的話），生物相容性、量效關系的研究、組織病理學、動物實驗、清潔消毒滅菌耐受、使用期限、運輸包裝；

4. 臨床評價：同品種臨床評價報告（包括等同性論證、量效分析、臨床文獻和AE數據）；

5. 說明書標簽：明確波長、激光等級、NOHD、適用部位、治療參數范圍、冷卻要求、眼防護、防護鏡型號、禁忌（光敏、癌癥部位、妊娠、活動性感染）、參數篡改警示；

6. 體系文件。

三類產品的注冊工作由國家藥品監督管理局負責，并且使用電子申報系統來提交資料。說明書沒有寫到“自動去除所有的紋身”、“永久脫毛”、“適用于各種皮膚類型”的超出范圍的描述；不同的治療方法會有不同的輸出波長，所以要分別寫出波長以及適用范圍。

技術審評、體系核查

審評高頻發補：

1. 技術要求缺脈沖波形圖/脈沖寬度，不能確定是否有熱損傷；

2. 多波段的產品沒有按照每一個波段來分別進行比較和論證；

3. NOHD數據、激光等級標記不全或者不符合GB 7247.1；

4. 冷卻系統失效保護、聯鎖響應時間不符合GB 9706.222的要求；

5. 量效關系只引用了文獻，并沒有離體或者動物實驗的支持，在能量密度大于同品種的時候；

6. 同一品種選擇連續型和脈沖型、微透鏡和點陣篩、不同靶色基的產品，原理不能比較；

7. 軟件版本的技術要求、檢驗報告、說明書、體系文件等處不一致。

體系核查看生產真實性：激光器采購批次和波長篩選記錄、驅動電源參數、光纖耦合與輸出校準、每批光功率/能量檢測、脈沖波形實測、治療手具裝配與消毒記錄等。聯鎖和急停功能的測試、冷卻系統的驗證、軟件燒錄版本和發布的單據、臨床使用的機器以及注冊檢驗機器的一致性。委托研發查設計轉移文檔；委托生產時要簽訂質量協議、采購審批、放行責任等。

如果臨床評價轉為臨床試驗的話，在具備資質的機構中進行樣本量的估算，根據效應量以及統計假設來確定樣本量，并且按照適應癥來設定主要終點（皮損清除有效率、毛發減少率、血管閉合率、瘢痕改善指標）。

拿到證件之后的變更、延續

后期更換激光器型號（波長不變、功率密度不超過原證）、新增治療器械但是用途在已經批準的范圍內、修改軟件劑量算法（經過驗證不會增加風險）、修改冷卻方式，一般情況下會走許可事項變更注冊；純標簽文字調整按照省局備案或者報告的要求辦理。

涉及到增加適應癥、改變激光等級、修改多波長配置、修改冷卻或者聯鎖安全機制、增加聯網功能等，一般情況下會走變更注冊程序，嚴重的可能會被審查要求補充臨床資料；加入光動力療法、藥物器械結合、介入或者擴大到沒有得到支持的適應癥，并重新進行分類和界定。

注冊證的有效期為五年，在有效期屆滿之前六個月可以申請辦理延續手續。重點交強標變化對照（GB 9706.222若更新、GB 7247系列、YY 9706.102若有更新）、同品種新標準和臨床文獻、量效關系復核、動物試驗補充數據、冷卻、聯鎖驗證復測、不良事件和體系運行記錄。