靜脈曲張閉合膠產品審評要點（2026年第20號）

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靜脈曲張閉合膠產品審評要點

一、適用范圍

靜脈曲張閉合膠產品通常由以α-氰基丙烯酸正丁酯為主要成分的粘合劑組成，包含或者不包含輸送系統。用于經超聲診斷為癥狀性靜脈回流的患者下肢大隱靜脈主干等曲張的血管閉塞治療。

該項審評要點適用于粘合劑部分的技術審評。產品若包含輸送系統，應根據相關標準制定輸送系統需評價的項目指標。對于粘合劑的包裝材料，需按照藥包材相關要求進行適宜的評價。

分類編碼是13-07-08。

二、參考文件

α-氰基丙烯酸酯類醫用粘合劑注冊審查指導原則（2024年修訂版）

無源植入性醫療器械產品注冊申報資料指導原則

三、審評主要關注點

在參照相關法規、規章、指導原則、標準的情況前提下，結合下列關注點開展技術審評。

（一）原材料

1.提供終產品各組分的化學名稱、商品名/牌號（若有）、CAS號、化學結構式/分子式、分子量。

2.提供原材料質量控制標準、測試方法及測試報告，質量控制項目包括但不限于終產品各組分的純度、雜質種類及含量、聚合物的分子量及其分布、特定基團比例等。需提供各項目接受標準的制定依據及支持資料，如經靜脈注射攝入的人體耐受量等。

3.收錄于藥典的成分需提供符合藥典相關要求的測試報告，提供終產品各組分藥用輔料的備案證明文件。

4.涉及自行合成的終產品組分，應明確其起始原材料，列明產品生產過程中由起始物質至終產品過程中全部材料（主體成分及其原材料、全部輔料）所含化學成分的化學名稱、商品名/材料代號、CAS號、化學結構式/分子式、分子量、純度、符合的標準等基本信息，建議以列表的形式提供。需詳述合成與純化工藝，包括如何去除未反應的反應物、催化劑、如何減少副產物及溶劑殘留等。并對合成后產物制定純度指標，詳述檢測方法及驗證過程。

5.可以采用核磁共振、質譜或氣相色譜等方法檢測單體純度、溶劑殘留、催化劑殘留及單體合成過程產生的一些反應物和中間體，確保符合GB/T 16886、ICH Q3C、Q3D及其他相關標準要求。對相關表征方法進行驗證。

（二）產品配方

明確產品配方中各組分及具體含量，明確配方中各個組分在產品中的作用及其選擇依據。明確配方中有無與α-氰基丙烯酸酯官能團發生反應的化學結構。需經過適宜的分析方法進行化學表征和組分含量測定。產品各組分的含量對產品性能影響較大，需結合質量控制要求對各組分含量的允差進行限定。需提供各成分含量的檢測方法并進行方法學驗證。

從預期使用血管的臨床需求角度確定產品的理想性能，涉及適宜的粘度、聚合速率/聚合時間、搭接剪切強度/聚合后柔韌性等方面，并提供其確定依據。提供產品配方優選驗證資料，選擇適宜的項目指標作為優選依據。例如，助劑種類、添加量等產品配方的不同，可能會造成固化時間和柔韌度差異較大，應根據臨床需求、產品聚合放熱和血管耐受情況等要求，匹配合適的固化時間和可接受的柔韌度范圍。

（三）產品的聚合反應

需詳細說明產品的聚合機理，詳述產品固化/聚合的反應過程，提供化學反應方程式，提供聚合反應產物、副產物的化學式，提供支持資料。提供申報產品固化/聚合程度的體外及體內研究資料：

1.體外試驗研究需模擬臨床使用條件，包括溫度（如37℃）、酸堿度、介質（如血漿、血清）條件等，提供試驗條件的設定依據，明確申報產品開始和完全固化時間及固化程度判定方法及其標準。

2.提供體內研究試驗條件的設定依據，明確申報產品完全固化判定方法及其標準。

3.開展產品聚合反應程度測試相關的方法學驗證，確定固化完全時間并明確對應的評價指標。

4.終產品評價指標宜包括分子量、分子量分布、玻璃化轉變溫度、小分子殘留等高分子物理、化學等指標。對聚合后樣品取樣，可設計類似方法，通過凝膠滲透色譜（GPC）等實驗方法測試聚合物的分子量及分子量分布。

5.開展系統研究分析該產品在聚合反應過程中可能產生的所有物質，包括可能的寡聚物、聚合物、副產物及產品中添加的其他助劑成分，需分別對固化前狀態、固化過程中狀態（未完全固化之前）及固化后狀態的樣品進行化學表征研究。例如：通過液相色譜、氣相色譜、核磁、質譜等方法定量，可考慮采用實時紅外光譜儀監測固化過程中的雙鍵轉化率，可采用傅里葉變換紅外確認固化樣品中的雙鍵殘留，可采用氘代氯仿等為溶劑溶解聚合物，利用核磁共振氫譜（H-NMR）確認聚合物中是否有單體殘留情況（檢測烯雙鍵特征峰）。對不同狀態樣品的化學表征結果進行對比分析，結合研究資料分析對物質評估的充分性。若涉及浸提介質，考慮選擇多種不同極性（如極性、非極性、混合介質）進行驗證并提供選擇依據。若無法選擇多種介質，應充分說明理由?；瘜W表征需提交固化制樣方法及其依據，若認為固化前及固化后化學表征可以代表固化中化學表征，需提交相關證據。

6.提供聚合反應放熱研究。

（四）物理化學性能

產品的所有體外研究盡可能模擬體內實際情況，對研究方法進行分析驗證并提供依據，對體內體外的研究結果進行對比分析。

粘合劑物理性能包括但不限于以下指標：外觀、裝量（上下限）、動力粘度（上下限）、固化時間（上下限）、柔韌度、粘結強度（包括搭接-剪切拉伸承載強度、T-剝離拉伸承載強度、拉伸強度、閉合強度）。

化學性能包括但不限于以下指標：含量（包括主成分含量和各種添加劑如穩定劑、阻聚劑等含量）、酸堿度、重金屬含量、聚合熱、含水量、不期望物質的殘留量、固化后產物、固化后單體殘留、溶劑殘留。

需結合臨床血液環境開展模擬測試明確產品的固化時間和聚合熱峰值并確定可接受范圍。

為評價在血管中的粘結牢固度，在性能研究中需構建體外模擬測試體系（如離體血管模型、離體血管壓力實驗裝置），評價在高于靜脈壓力情況下產品粘結強度情況、剝離力及抗血流沖擊性能。對于離體血管及壓力的選擇需說明確定的依據。

（五）生物學評價

按照風險管理對申報產品的生物學風險進行評價，涉及產品所用材料及固化前后與人體接觸過程、原材料質量控制、固化過程各類產物生成、聚合熱、固化后材料降解代謝、化學表征及毒理學分析、生物學試驗結果、體內暴露量、臨床安全性事件等，形成申報產品的生物學評價綜合分析報告。

該產品為持久接觸循環血液的植入器械，生物學評價終點包括細胞毒性、皮內反應、皮膚致敏、急性全身毒性、亞急性全身毒性、亞慢性全身毒性、慢性全身毒性、遺傳毒性試驗、溶血、凝血、熱原、植入后局部反應、致癌性等。需要結合粘合劑材料（包括加工助劑等）的臨床應用史、可瀝濾物化學表征、毒理學評估內容，綜合評價申報產品慢性毒性、致癌性風險。

生物學評價過程中應重點關注該類產品整個接觸周期的生物學風險，包括固化前各成分、固化中不期望物質、固化后成分和降解產物。

對于產品固化中不期望物質的表征可以結合樣品制備、可浸提物及可瀝濾物試驗條件，結合產品聚合反應過程和固化時間研究及各組成成分的安全性評價內容進行綜合分析。

1.化學表征及毒理學分析需要滿足以下要求：

（1）需提供臨床最大允許暴露量。

（2）化學表征研究需覆蓋產品在不同階段如固化前、固化過程中及固化后的風險。

（3）按照GB/T 16886.17 和GB/T 16886.18，對識別物質的生物學風險開展毒理學分析。

（4）按照GB/T16886.17要求建議MOS計算時對同一類化合物合并考慮。

（5）對產品中甲醛釋放量的風險進行評估。

2.生物相容性試驗需滿足以下要求：

（1）需覆蓋產品在不同階段如固化前、固化過程中及固化后的風險。

（2）對于固化前狀態，優先選擇原液開展生物學試驗，對于無法使用原液的項目論證分析并提供支持資料。

對于固化過程中的狀態，基于各組分混合后的聚合動力學研究，結合化學表征的研究結果，選擇適宜的固化時間制備試驗浸提液，或者選擇固化前狀態的樣品浸提時間適當延長，覆蓋固化過程中樣品的浸提狀態，開展生物學試驗。

（3）對于固化后狀態，進行生物學試驗之前應對樣品制備方法進行研究。提供樣品是否完全固化的測試數據，如聚合度和殘留單體等指標的證據，研究資料中明確固化介質和固化時間。體外固化方法應盡可能模擬臨床體內實際情況，對研究方法進行分析驗證并提供依據，并與體內的研究結果進行對比分析。需要明確生物學試驗方法（如液面上/下固化等）及確定依據，選擇合適的固化方法制樣開展生物學試驗。建議采用可模擬血液環境的介質。

（4）若細胞毒性試驗出現陽性結果，需分析細胞毒性陽性的可能原因，提供相關驗證資料，不僅限于甲醛。對于引起細胞毒性的物質進行定量分析，需要分析相關成分及含量與毒理學的相關性，評估與體內暴露量的關系。根據體內暴露劑量評價細胞毒性稀釋倍數是否合理。應對于生物學評價結果是否提示生物學風險進行分析。

（5）若存在細胞毒性，可能對體外遺傳毒性結果產生影響，參照細胞毒性試驗分析遺傳毒試驗中成分及含量與毒理學的相關性，提供體內遺傳毒性研究并提供相關研究資料。

（6）以下表格中各生物學終點的評價要求和方式僅供參考，申報人可根據產品特點選擇合適的評價方法。表格中對于固化前、固化中及固化后的選擇主要提示需涵蓋固化各階段的風險。

（7）建議使用質量/浸提液體積方法（如0.2g/mL）進行樣品制備。

（六）降解風險研究

1.詳述產品植入靜脈血管后是否發生降解吸收并提供依據。

2.提供申報產品各成分降解代謝的研究資料，包括分子量、分子量分布、降解產物等材料學物理、化學等指標。提供研究試驗條件的設定依據，明確申報產品降解時間及降解程度判定方法及其標準。

3.體外降解研究需要明確降解環境的確定依據。對于水解后的甲醛、各級降解產物、可瀝濾物以及可能存在的助劑含量需要明確其隨時間變化的趨勢，并界定是否均低于安全閾值。體外降解觀察點設置宜有科學依據，可在科學合理的條件下設定加速降解條件，如適當提高降解溫度等。提供體外降解試驗條件確定依據及支持資料。

4.結合體外降解試驗研究結果、α-氰基丙烯酸酯聚合物材料降解相關文獻資料，對預計可能產生的降解產物進行安全性評價，包括降解代謝動力學研究。

5.提供原位長期植入后的動物研究資料，觀察至穩態；如可降解，進一步研究產品降解代謝情況。

（七）動物試驗

需在動物試驗中評價產品能否順利輸送至目標部位，對帶有輸送系統的產品，評價輸送系統的操作性能（導入性、準確性、便捷性、配合性）。根據產品目標靜脈血管直徑選擇合適的動物模型來評價產品的安全性和有效性，明確動物試驗目的和判定標準，若無客觀標準，可選擇同類器械作為對照。建議考慮臨床應用場景及動物耐受情況來確定動物模型中可植入的劑量。評價內容包括但不限于目標部位的粘合劑是否在規定時間內固化（明確按壓時間和力度）、是否成功閉合血管（考察即刻閉合成功率和觀察期閉合穩定性）、是否存在熱量灼傷、是否存在脫落移位（考察遠端臟器是否存在栓塞并造成組織損傷，包括心肝脾肺腎腦等臟器）、大體觀察目標部位及臟器、閉塞血管組織病理學檢查、血液學檢查參數、粘合劑植入后降解、粘合劑端面與血管壁接觸截面血栓形成情況等內容。

建議觀察時間點涵蓋產品纖維化包裹完成（包括早期纖維化和成熟纖維化，可設置多個觀察時間點），需觀察是否存在部分膠體降解后導致的靜脈再通和閉合率下降現象。若未完成血管內纖維化包裹，需延長觀察周期，以便充分評估遠期安全性。需檢查肺部等其他相關部位血管是否存在栓塞，驗證粘合劑是否發生遷移。

（八）說明書

1.在說明書中增加相關的使用警示、注意事項、臨床試驗概述。參照境外批準產品完善禁忌證等信息。

2.禁忌證：包括但不限于對本粘合劑或氰基丙烯酸酯發生過敏反應、急性淺表性血栓性靜脈炎、血栓性移行性靜脈炎、急性膿毒血癥等。

3.由于臨床常見的靜脈炎等不良事件可能與產品成分及降解產物的過敏反應有關，為進一步確保產品的安全有效性，建議術前進行丙烯酸酯相關過敏反應調查，包括是否有皮膚膠、指甲油、睫毛貼等過敏史，并在說明書中告知相關風險。

4.提交可能影響固化的因素分析（如高滲鹽水、造影劑等油基溶劑），明確各影響因素并在說明書中增加相關的使用警示。

5.對于局部皮膚及皮下組織較薄的患者，植入該類產品可能出現條索狀硬化物，建議在說明書中明確警示信息。

6.結合輸送系統匹配性驗證，提示不宜使用易導致固化塞管的導管進行治療。提示不宜使用生理鹽水、肝素等沖管。建議明確可替代的沖管介質類型或無沖管需求的臨床依據，明確若不慎使用禁忌沖管介質后的應急處理措施。

7.說明書中需提供完整的使用方法指導，明確建議的使用劑量、按壓的時長和力度。增加未按要求按壓可能造成肺栓塞的風險警示。