醫療器械臨床試驗開展前有哪些手續？

醫療器械臨床試驗啟動前的手續辦理，表面是一張清單，其實是一條環環相扣的合規鏈條。近幾年來審評尺度不斷收緊，在退回的核查案例中，大部分問題都起源于在開始之前就存在的手續環節上，并不是在試驗執行過程中出現的問題?；松习偃f、兩年多時間得出的數據由于程序錯誤而被整段刪除，在行業內這樣的事情并不少見。

臨床前研究閉環就是整個工作建立的基礎

很多企業的臨床前研究理解為只交報告這一層面上，認為只要把性能驗證、產品檢驗、風險分析這三份文件收集齊全并送審即可。審評老師要看的是這幾份文件之間是否可以互相印證。產品檢驗報告中所列的檢測項目是否包含了方案宣稱的所有性能指標，風險管理工作報告里發現的風險點，在方案中有沒有設置相應的監控指標，生物相容性評價是否支持了方案里所期望的接觸方式、接觸時間和接觸程度。如果對應關系出現斷層的話，那么方案所依據的科學前提就會受到質疑。

產品的成型狀態確認也是一件很容易被忽視的事情。有些企業，在臨床前研究還沒有全部做完的時候，甚至產品的設計方案還在不斷更新中，就急于開始臨床試驗，其理由是先跑起來后面再補。該種方式所面臨的風險是，在試驗過程中產品的設計發生變化時，前期入組受試者所用的器械版本與之后不再一致，從而導致整個數據集的同質性被破壞。重大設計變更可能會涉及到重新走倫理審查和備案變更，而這些過程所花費的時間遠遠大于當初節省下來的幾個月。

機構篩選是對申請方判斷能力的一種考驗

機構備案系統中可以查詢到全國所有的具有醫療器械臨床試驗資格的機構名單以及專業范圍，但是名單上列出的機構并不一定能夠完成你項目的任務。在篩選的時候真正的要評價的是三個方面：專業匹配度、研究者投入度、機構管理能力。專業匹配度是指該科室在目標適應癥領域內的實際診療量以及學術地位，并不是以醫院的整體排名來衡量的。研究者的投入程度要從主要的研究者手里是否有同時進行多個競爭試驗的情況，是否有足夠的精力和時間來分配給自己的項目。機構管理能力要考察的是機構辦理臨床試驗的SOP執行情況以及是否有專職的質量控制人員，以往項目審核通過的比例又是多少呢？

多中心試驗的協調難度要比單個研究中心高一個數量級。各個中心的操作習慣、評價標準、患者的群體特征等都會有所不同，如果不經過統一的培訓來縮小這些差異，在數據統計的時候就會發現組間的異質性太大無法合并。有些企業在趕進度的情況下，啟動會開得非常倉促，研究者的培訓也是發放一個方案讓大家都自己去看，結果執行起來各個中心各自為政，數據的質量也參差不齊。

文件體系質量的好壞影響著審批效率

臨床試驗方案是整個文件體系的核心，其他的所有的文件都圍繞著這個方案來展開的。方案寫得怎么樣，直接關系到倫理審查以及省級備案能否一次性通過。樣本量估算依據不足，檢驗效能達不到標準，主要終點指標定義不清從而不能進行量化對比，在倫理審查的時候，統計專家會直接把這些問題打回去。補一次方案再走一次倫理，少則一兩個月，多則半年。

知情同意書也是容易出現問題的地方。有的企業在復制模板的時候，里面的內容過于泛泛，沒有對具體的商品的風險與收益進行個性化的闡述。在倫理委員會審核的時候，他們會逐條核對知情同意書中所列的風險以及方案中所設的安全性監測計劃是否一致。如果有不一致的地方，就只能修改方案或者修改知情同意書了，這樣就會浪費很多時間。

倫理審查的時間窗口應該提前做好準備

倫理委員會會議的頻率也因機構的不同而有所差異，有的機構每個月召開一次會議，有的則每季度才召開一次。如果沒有事先了解目標機構的倫理會議排期，等到所有的材料都準備完畢之后才發現下一次會議要等到兩個月以后，整個啟動的時間線就被卡住了。第一次提交的材料被要求補充修改是常態，在實際的時間規劃中，倫理審查環節至少要留出兩到三輪修改和重新提交的空間。

在倫理批件上會有批準日期，該日期就是之后所有的時序鏈的錨點。第一例受試者知情同意書簽署日期要晚于這個日期，否則整批數據作廢。有些企業在趕進度的過程中，在倫理批件還沒有正式下發的情況下就開始讓研究者進行知情談話，這樣的做法在檢查的時候一查一個準。

合同談判很容易被人們忽視掉，它就是時間黑洞

臨床試驗合同的談判時間一般都會比企業所期望的要長很多。費用結構、支付節點、損害賠償方案、數據歸屬、知識產權條款、資料保存期限和地點等等，每一條都有可能成為雙方爭論的焦點。尤其是損害補償方案，醫院方一般會要求申辦方對所有的與試驗有關的損害負責，而申辦方則希望限制在合理的范圍內，這樣的分歧有時需要談上好幾輪才能達成一致。

合同簽訂日期與倫理批件日期之間的時間順序也應當予以考慮。按照規定倫理通過之后才可以簽訂合同，簽訂好合同之后才可以進行省級備案。企業在節省時間的情況下使合同和倫理同時進行，在檢查的時候會發現合同的日期比倫理批文的日期要早，從邏輯上來說是不符合要求的。在實際操作中有些機構允許倫理批件通過之前就走合同審批流程，但是最后簽署日期一定要晚于倫理批件日期，這一點不能馬虎。

省級備案、特殊審批的節奏控制

省級備案本身的操作并不難，在系統里填好信息、上傳材料就可以了。但是備案的時間節點有著嚴格的限制，在倫理通過和合同簽訂之后才可以進行備案。備案完成之后，系統會自動生成一個備案編號，該備案編號就是試驗合法性的證明文件。備案完成后才可以進行第一個受試者知情同意及篩選工作，不能提前。

被列入需要做臨床試驗審批的第三類醫療器械目錄的產品，在流程上又增加了一道。這樣的產品要先獲得國家藥監局的臨床試驗批件，并且只能在三級甲等醫院進行。審批周期一般會比省級備案的時間要長很多，企業在整個項目的規劃中要為這個步驟留出足夠的時間。一些企業沒有認識到這個周期的重要性，從而使得后面的人才篩選、人員配置等工作都受到了影響。

近年來對人類遺傳資源合規性的檢查成為重點

涉及到人類遺傳資源的臨床試驗，其合規要求十分明確。采集、檢測和分析中國人的遺傳物質，如果是為了取得上市許可而進行的合作國際臨床試驗并且不涉及材料出境，則需要向國家衛生健康委員會申請國際合作臨床試驗備案。如果是涉及到材料出口或者包含探索性研究的部分，則走的是國際科學研究合作行政許可程序，審批層級更高、周期更長。組長單位倫理通過之后就可以由申辦方或者組長單位來申請備案，多中心項目不能拆分備案。

在這一環節出現問題的原因并不是企業不了解需要辦理什么手續，而是對于涉及到人類遺傳資源的判定標準把握不準。有些體外診斷試劑臨床試驗需要采集血樣進行伴隨診斷分析，企業在開始的時候并沒有意識到這是涉及到人類遺傳資源的問題，在試驗已經進行到一定程度的時候才發現這個問題，并且被叫停了。在試驗設計階段就請專業人員來判斷是否觸碰到了人的遺合規要求，不能到實施的時候再補課。

最后的一個步驟

從備案完成到第一個患者入組之間，還有很多落地的工作要做，并且要逐一確認。研究者的培訓不能流于形式，要保證每一個參與到操作中的研究者都明白方案的要求、掌握器械的操作方法、清楚不良事件的上報途徑。試驗器械的運輸、儲存條件應符合產品的規定，在收到貨物之后要對包裝的完整性以及標簽的規范性進行檢查。相關的儀器設備要經過校準并且處于有效的狀態中，尤其是檢測類的設備，如果校準過期就會直接使得該設備所產生出來的數據被質疑。CRC要正確地在系統中錄入隨訪規則，以保證以后的隨訪提醒和實際操作是一致的。機構辦要召開準備會，逐一核實物資到貨情況以及科室對接的具體事項。

這些工作看上去都是事務性的，但是任何一個環節出現失誤，在后面的執行過程中就會被放大。由于設備校準過期造成一批檢測數據無效，CRC錄入的隨訪規則錯誤導致受試者隨訪時間計算錯誤、脫落率上升。在開始之前多花一個星期把所有的細節都一一確認好，要比執行過程中發現的問題再去補救要有效很多。

醫療器械臨床試驗啟動前的各項手續，從臨床前研究閉環到機構篩選，從文件定稿到倫理審查，從合同簽署到省級備案，從人遺合規到啟動前準備，每一項都具有明確的法律法規依據以及時間上的邏輯關系。這四個步驟之間并不是簡單的先后順序，而是一環扣一環的關系，任何一個環節的時間差錯都會傳遞到后面的每一個環節中去。做好啟動前的各項準備工作，后面的工作才能有底氣去執行，最后申報的時候才會有把握。